药械组合产品的监管途径有点复杂，有多组监管规定可应用于药械组合产品的审核，适用哪些监管规定须视产品的构成成分（药物、生物制品或器械的各种组合）以及它的主要作用机制决定。因此，申报单位可能不是很清楚应怎么做才能最大限度地提高他们的药械组合产品获得批准的可能性。

即便药械组合产品的各个组成成分此前已通过审批，FDA仍视药械组合产品为新产品。除了每个单独组分的功能与风险，由多种成分结合成的一个单一产品后会产生新的功能或风险。一个药械组合产品既“拥有”所有其组合成分中每单个成分带来的风险，还会有融合成一个产品后新增的风险。因此，即使这些成分之前经过了检验，申办方仍须从头开始证明该药械组合产品对人体的安全性和有效性。

为了克服这些挑战、轻松地成功通过监管审批，申办方在开展临床试验时可从遵循以下简单的三步法中获益。一个由20位患者组成的小规模可行性试验是一个良好的开始，通过这一小规模试验，证明组合产品的安全性，明确预期的不良反应，确认产品的性能。接下来的两步分别是试验性研究和较大规模的关键性试验，目的是在更广的受试群体中收集有关药物和器械安全性证据。

在向病人输入药物或生物制品中，如果采用的输送器械是新的，调研这样的新产品时，采用分阶段法是特别有用的，因为在用新方法输送药物时，药物在人体内的作用可能有巨大的差异。

1.检验生物利用度和生物等效性

申报方应开始他们的临床试验，应采用随机的、以安慰剂作为对照的双盲测试方法来检验药械组合产品的生物利用度和生物等效性。在研究过程中，应当针对临床诊断符合试验要求的患者使用具有可比性的临床终点。患者以2:2:1的比例随机分成三组，分别接受药械组合产品、单独的药物或生物制剂以及单独的器械（有时也会搭配安慰剂）。如果双盲研究无法开展，FDA也会接受非盲性试验，前提是所有试验评估在单一的封闭的核心实验室中进行。为了验证生物等效性，两种主动治疗必须在单独的器械之前开展。

2.进行小规模试验研究

下一步，主办方必需进行前瞻性的双组对照研究，将药械组合产品的安全性和有效性与此前检验合格的药品属性进行对比。这些研究应包含50到60名患者，至少有一部分是盲试的，验证药械组合产品的安全性以及入选/淘汰标准，然后再进行大规模关键性试验。

3.开展大规模关键性研究

最后，主办方必须开展关键性试验。他们应当根据产品的主要作用机制、预期用途和对产品的陈述、相比于标准治疗的功效、不良反应的发生率和表现来决定试验规模。

FDA只需要新的药械组合产品在安全性、有效性或两者都达到标准治疗的效果。这意味着主办方或许可以采用较小的样本规模。与此相反，与当前的标准治疗相比，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）往往要求药械组合产品要有更好的性价比，，更好的安全性或更好的性能。倘若要证明新的药械组合产品有更多的优越性，则一般需要更多的患者样本、更多的数据和更长的时间线来证明，因此往往比非劣性试验需要化更多的费用。

临床试验组织（CRO）的作用

药械组合产品的试验是一项挑战性的工作，但本文介绍的三步法有助于简化开发过程，有助于提高主办方获得监管部门批准的能力。临床试验组织（CRO）拥有医疗器械、药物和生物制剂领域临床试验的经验，与临床试验组织（CRO）一起工作是很适合的，在引领组合产品试验方面，在设计和开展这些研究中，CRO可以提供指导，可以分享他们最好的实践经验，这将会立即和长期地带来临床试验的成功。

来源：MDM+Qmed