无菌医疗器械是一种无活微生物的产品。当医疗器械必须以无菌形式提供时，在其灭菌前应将各种非预期的微生物污染降至最低。灭菌的目的就是灭活微生物，将非无菌产品转变为无菌产品。灭菌过程作为无菌医疗器械生产中的特殊过程，是医疗器械生产过程中需定期验证和重点控制的过程。环氧乙烷（EO）灭菌是医疗器械领域常用的灭菌方法之一，目前，大多数无菌医疗器械生产企业普遍采用这种灭菌方法。

 

 

    笔者自担任医疗器械GMP检查员以来，多次参与无菌医疗器械企业GMP现场检查，现将近两年来自身参与的现场检查中与EO灭菌控制有关的监管经验进行总结，以便为政府监管人员进行现场检查和企业从业人员自查自纠提供参考。

 

 

    EO是一种烷化剂，其穿透力强，可穿透绝大多数包装材料和聚合材料。EO可应用于大多数不耐高温、不耐湿的包装材料和生物医用高分子材料的灭菌，被认为是灭菌效果最好的化学灭菌剂之一。但是，EO属于有毒、易燃、易爆物质，因此在使用时要格外小心。EO灭菌的优缺点见表。

 

 

 

 

    灭菌控制常见不符合项

 

 

    通过对2017~2018年来笔者亲身参与及各地药监部门公开的对40余家无菌医疗器械生产企业进行GMP现场检查的结果进行汇总，我们调取其中与EO灭菌控制有关的不符合项，依据国家药品监督管理局规范性文件及相关法规标准，对各不符合项按特征类型及判定依据进行归类，最终形成10方面共性缺陷，包括灭菌确认、仓储管理、灭菌过程控制、灭菌残留控制、文件管理、设备管理、人员管理、销售管理、采购管理、留样管理。

 

 

    灭菌确认

 

设计开发资料中未明确灭菌工艺，未见灭菌确认报告；灭菌确认报告中未明确无菌保证水平；灭菌设备再确认报告中部分检验项目无原始检验记录；灭菌柜验证报告中无审核人员签字，无结果评价；未见灭菌柜所使用的计算机软件系统的验证资料；灭菌柜验证报告未对加气方式和加药量进行确认；未规定对产品进行过程验证、再确认的启动条件和周期；灭菌确认文件中未对产品装载模式、EO加注量、灭菌指示剂放置分布图等进行规定；灭菌柜灭菌参数及灭菌柜控制软件进行过调整和升级，但未做灭菌过程再确认即投入使用；灭菌器再验证方案中规定的参数与标准不一致；未提供灭菌确认记录或确认记录不全；灭菌确认记录中描述的参数要求与灭菌确认方案中的规定不一致；灭菌确认记录中的设备编号与现场设备不符；灭菌确认文件中未对解析环境和时间进行明确规定。

 

 

    仓储管理

 

生产厂区有杂草、积水和建筑垃圾；未设置环氧乙烷解析间，或解析区面积偏小；解析间封闭、不通风；解析间排风系统设置不合理；环氧乙烷贮存区未独立设置；环氧乙烷气罐堆放在杂物间，未安装温湿度计，无相应的防火设施；原材料未明确贮存条件，未在贮存场所配置环境监测装置；物料标识不清，例如，灭菌区的物料、外包装材料等无货位卡，无发放记录；包装材料的仓储区环境不符合要求，对物料的贮存有影响；存放灭菌产品的成品库的有效通风措施不足。

 

 

    灭菌过程控制

 

对生产批号和灭菌批号之间关系的规定不明确，未明确每批产品应形成的记录；灭菌原始记录中未记录灭菌开始及结束时间、灭菌批号和灭菌工艺参数（如加药时间、用气量、换气次数、温湿度、抽真空次数、生物指示剂批号等）；实际灭菌操作中的部分参数与灭菌确认报告中的不一致；灭菌作业指导书中规定的灭菌参数与灭菌确认报告中的不一致；灭菌现场未见温度控制设备，与灭菌过程控制文件中的规定不符；EO加药间未安装泄露监测报警装置，无温湿度计；灭菌柜设备操作规程中无灭菌货物装载图和生物指示剂布点图；灭菌记录中未注明产品名称和灭菌柜设备编号；未在灭菌原始记录中按规定进行完整记录。

 

 

    灭菌残留控制

 

未见对EO残留物信息及采取的处理方法进行验证的资料；无法提供灭菌残留控制的相关原始记录；EO残留量检测记录中未记录检验设备编号及检测参数；不能提供关于EO残留量控制水平的依据；残留量检验未按检验规程的要求进行。

 

 

    文件管理

 

已作废制度文件和作业指导书未明确标识；文件记录表单无编号；记录中无操作人、复核人签字；记录表单未按照规定程序进行审批；缺少相关程序文件及作业指导书。

 

 

    设备管理

 

设备组件功能失效却未进行维修，仍在使用；灭菌柜相连管道无标识；设备维护保养记录中记载的保养频次和项目与设备维护保养规程中的规定不一致；灭菌柜的计量设备未标明有效期。

 

 

    人员管理

 

未对关键岗位人员（如灭菌操作人员）胜任工作的能力进行年度考核或评估；未提供部分灭菌操作人员、组装操作人员的体检报告。

 

 

    销售管理

 

销售记录无文件编号，记录灭菌批号信息与灭菌批号规定不一致，未记录购货单位联系信息，部分未记录灭菌批号、生产批号、灭菌失效期。

 

 

    采购管理

 

企业委托EO灭菌协议书已过期。

 

 

    留样管理

 

每个灭菌批次实际留样数量与留样管理规定不一致。

 

 

    可以看出，EO灭菌控制的常见共性缺陷数量多、分布广泛，涵盖采购、生产、检验、仓储、销售这一生产质量管理体系全过程。这反映出生产企业相关从业人员对近年来国家药监局发布的配套指导原则、指南及相关行业标准的理解存在较大偏差，在执行上仍有很大的改进空间。

 

 

    经过进一步统计可看出，灭菌控制的常见共性缺陷达53 种，其中以灭菌确认、仓储管理、灭菌过程控制三方面的共性缺陷数量最多，占比分别为26%、19% 和17%，三者合计占比达62%。这一方面反映出生产企业在灭菌设备的系统设计、安装和验证方面，经验严重不足；另一反面反映出灭菌操作人员缺乏系统培训，在按照法规标准要求制定适合本企业产品的灭菌工艺文件、操作规程、检验规程，并严格按照文件要求进行记录上意识薄弱，给灭菌的安全性、有效性带来隐患。

 

 

    灭菌控制GMP监管要点

 

 

    根据对以上常见共性缺陷的分析，并结合自身检查经验，笔者针对无菌医疗器械生产企业的灭菌控制环节，总结出人员、设施、设计开发、文件控制、生产管理、质量控制、销售7方面的监管要点。

 

 

    人员

 

灭菌控制相关岗位操作人员和检验人员是否经过专业技术培训；是否具备实际操作技能；是否按规定进行定期体检。

 

 

    设施

 

灭菌车间是否设置在专用房间内，是否有相应的安全、通风和排毒设施；EO存储区域是否独立并且通风；解析是否在独立的柜室或房间内进行。

 

 

    设计开发

 

是否进行了灭菌确认，包括安装确认、运行确认和性能确认；是否对再确认启动的条件和周期进行了文件规定；灭菌确认报告中是否规定了灭菌参数和无菌保证水平、灭菌产品的呈现形式、产品装载模式、解析的条件、产品的初始污染菌和微粒污染的可接受水平；微生物性能验证中是否对生物指示剂枯草芽孢杆菌的放置进行了规定。

 

 

    文件控制

 

是否制定了批号管理文件，并对生产批号和灭菌批号的组批方式进行规定；文件是否都有审核人和批准人的签字；记录是否都有操作人员和复核人员的签字。

 

 

    生产管理

 

灭菌记录中是否完整记载每批产品的灭菌参数（包括灭菌温度、相对湿度、EO暴露时间、EO浓度等）、相关设备编号、灭菌日期，并有操作人员与复核人员的签名。

 

 

    质量控制

 

是否明确对于EO灭菌残留量的控制水平及检验方法；是否具备对EO残留量进行检验的能力并按规定进行检验；是否对灭菌设备上的计量器具、灭菌前后所用的检验设备按规定进行定期校验；相关设备、器具是否处于有效期内。

 

 

    销售

 

销售记录表单中是否完整记录产品名称、规格型号、数量、批号、有效期、购货单位名称及地址、联系方式等。

 

 

    以上要点基本涵盖了政府监管人员最常关注的现场检查切入点，通过这些切入点，监管人员可以更高效地发现灭菌控制环节中的问题，并通过溯源实现对整个生产质量管理体系的全面监督检查。

 

 

    近年来，无菌医疗器械生产企业成为医疗器械GMP飞行检查的关注重点。对于这部分企业来说，灭菌控制是无法回避、需重点研究的系统性工程。生产企业从业人员可通过了解上述共性缺陷，掌握监管要点，在日常工作中配合法规标准的学习进行自查自纠，快速提升企业生产质量管理水平。政府监管人员则可通过系统了解法规标准的判定准则，掌握灭菌控制常见的共性缺陷特征，统一判定尺度，提升检查效率。

 

（摘编自：唐剑，姚鹏.无菌医疗器械生产企业灭菌控制常见缺陷分析及监管要点梳理[J].中国食品药品监管.2019.10（189）：41-45）