在医疗器械产品设计开发过程中为了保证产品的有效性，质量风险管理会贯穿始终，在风险管理活动中实施了降低风险的控制措施以后，需要对风险控制的有效性进行验证或确认，动物试验就是确认风险控制措施有效性重要手段之一，本篇内容为系统性总结动物试验设计的考虑要点，参考了器审中心2021年审评三部《医疗器械动物实验研究设计考虑》培训、《医疗器械的动物试验研究解读 》、《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则》和121号文件注册申报资料中关于动物试验的要求等资料，有源医疗设备展Medtec China 分享本文主要从动物试验与设计开发的关系、动物试验样品的要求、动物试验对照品的选择、动物试验样本量的设计、动物试验方案/报告的要求等方面进行了介绍，以为诸君关于动物试验设计提供点滴参考。

第一部分动物试验与设计开发的关系

首先我们来看下动物试验的定义：

医疗器械动物试验是根据试验目的，选用符合试验要求的动物，在预先设计研究方案规定下，进行产品可行性和/或安全性和/或有效性研究，观察、记录动物的反应过程及结果，以确认医疗器械对生命活动的作用和影响。

GB/T 35823-2018 实验动物 动物实验通用要求

由此可见，动物试验分为可行性和安全性和/或有效性研究不同类型的研究。结合之前撰写的浅谈创新医疗器械的设计输出和浅谈医疗器械的设计验证阶段开展及输出物要求两篇文章中关于动物试验部分的介绍，这里赘述下动物试验在设计开发流程中的开展阶段。

1.1可行性动物试验：

可行性研究是指在产品设计开发阶段进行的，对产品作用机理、工作原理、设计、可操作性、功能性、初步安全性等方面进行确认，或识别新的非预期风险的研究。可行性研究可用于评估动物试验中不同研究指标的结果变异性，为安全性和有效性研究的试验设计要素如动物数量等提供设计依据。对于部分产品如创新性医疗器械，申请人可通过可行性研究识别产品设计方面引入的新增风险，开展相应的风险管理活动，对产品进行完善和改进。申请人可提供可行性动物试验研究证据，作为产品设计依据的支持性资料。可行性研究并不是必须开展的，对于某些具有较多研究背景信息支持的医疗器械，可直接开展安全性和有效性研究。

医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证

由此可见，可行性动物试验在设计输出阶段特别有助于产品的设计定型，如之前文章所述，产品的设计定型应进行产品设计评价，应识别本阶段需要采用的产品设计评价方式，可以包括：原样研究、早期性能及指标研究、可行性动物试验研究、早期生物学评价研究、早期可行性临床研究、设计定型验证、工艺研究、以及可用性的形成性评价等方面。依据产品规范中所列各项性能，就上述各评价方式的选择进行判断，输出产品设计评价方案和报告。

可行性动物试验样品可使用未定型产品。适用时，本阶段应基于非临床研究文献，输出可行性动物试验研究方案，应至少包括实验目的、受试器械、试验用动物、动物模型选择依据、动物数量、观察时间、评价指标、偏差信息等。试验结束时，本阶段应形成可行性动物试验研究报告，应至少包括信息参照2021年国家药监局关于发布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证》。适用时，非临床研究文献应进行汇总形成文件（用于注册资料储备）。

1.2安全性和/或有效性动物试验：

根据我国《医疗器械安全和性能基本原则清单》（回复 清单 即可获得），医疗器械的安全性和有效性评价是一个系统性的过程，它需要结合风险分析，通过实验室研究、动物试验研究、临床评价等证据模块来进行。在这个过程中，申请人需要识别、消除和控制风险，并确保每个危险相关的剩余风险是可以接受的。在实施每一项风险控制措施之后，我们需要对其有效性进行验证/确认。动物试验是确认风险控制措施有效性的一种手段。这一阶段往往在产品设计定型后在设计验证时加以进行。

医疗器械安全性研究一般是动物试验的主要研究目的，评价设计定型产品在实现功能时对机体安全性的影响，可包括短期（如评估操作安全性的即刻研究）、中/长期（如根据植入物降解周期）的安全性试验。

医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证

第二部分动物试验样品的要求

后台常常收到一些留言，关于动物试验样品到底该怎么选择，以及是选择OQ还是PQ还是半成品等等。带着这些疑问，我们来共同探讨下：

对于可行性研究：个人理解可以选择任何一时期的成品或半成品进行。因为其主要目的是通过可行性研究识别产品设计方面引入的新增风险，开展相应的风险管理活动，对产品进行完善和改进。对产品作用机理、工作原理、设计、可操作性、功能性、初步安全性等方面进行确认，或识别新的非预期风险的研究。

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对于安全/有效性研究：

受试器械一般应为设计定型的终产品。动物试验中受试器械应当能够代表注册单元内其他产品的安全性和有效性。 如由于动物解剖结构等因素影响，未使用终产品时，需提供合理性分析，确认未对试验结果及结论产生影响。动物试验中受试器械的操作方法，宜同预期的临床操作方法一致。如采用不同的操作方法，应确认未对试验结果及结论产生影响。

医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证

因此，既然需要采用设计定型后的终产品，那么建议在PQ验证后，使用PQ参数生产的成品进行动物试验。毕竟动物试验的费用往往是比较昂贵的。同时指导原则中提到的受试器械的操作方法，宜同预期的临床操作方法一致，从这个角度考虑我们在选择动物模型时应考虑这一点，不然容易被发补。

第三部分对照品的选择

医疗器械的动物实验评估中，对照组的设置是一个重要的考虑因素。企业应当根据产品的特点和现有资料来论证是否需要设置对照组。在对照组的设置上，可以选择对照器械或对照材料。对于对照器械的选择，通常建议使用已上市的类似产品作为对照，这样可以更好地比较实验器械的安全性和有效性。然而，如果境内没有上市类似产品，可以使用非境内上市的产品作为对照，但需要提供合理的理由和依据。

在实验设计中，除了评估实验产品，还会评估对照产品是否合理。如果实验设计需要，也可以采用对照材料，例如药物支架（DS）产品。在动物实验中，可能会使用裸支架和涂层支架（无论是含药或不含药）作为对照品，以评估产品的安全性。这样的设计可以帮助审评专家更好地理解产品的性能，并确保其安全性和有效性。

第四部分动物试验样本量设计

对于可行性研究一般是不做要求的，这里主要介绍关于安全性/有效性研究的探讨：

产品设计定型后开展的安全性和有效性研究，一般可结合明确的研究目的、相应的研究假设（如适用）、文献信息、同类产品经验、可行性研究或预试验结果等方面预估动物数量。虽然可直接采用统计学原则估算样本量，但也可能使动物试验所需的动物数量较多。建议动物数量宜充分保证试验结果具有可靠性，且符合3R原则，可不采用统计学方法来估算数量。若在相同试验条件下，动物个体之间呈现出的评价结果具有较大的变异性，需分析变异性原因，如操作方法、产品质量等，适当时宜增加动物数量来获得更加科学和客观的结论。适当时，可在同一只动物多个组织部位使用器械。

医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证

这里看了一遍基本上可以说既说了，也没有说，还是一头雾水。因为每个试验的器械不同目的差异性等方面存在的差异很难一概而论。但我还是从器审中心中寻找到了蛛丝马迹。

在医疗器械的动物实验评估中，动物数量的选择对于确保实验结果的可靠性和有效性至关重要。我们不强制要求使用统计学方法来精确估算所需动物的数量，但应确保实验设计能够充分展示产品的性能，同时遵循替代、减少和优化原则。建议在关键观察点至少使用6只可评价动物（来自 CMDE《医疗器械动物实验研究设计考虑》，作者之前设计创新器械的6只可评价动物也获得了CMDE的认可已获批），以保证实验结果的科学性和可靠性。然而，这一建议并非硬性规定，企业可以根据实验设计和所采用的动物数量进行合理性论证。同时对照与试验组的设计也可不采用1:1的设计。

在动物实验设计中，还需考虑观察时间。动物实验的观察时间通常分为急性实验和慢性实验。急性实验涉及术后即刻或短期观察，而慢性实验则涉及术后中长期观察。观察时间的设定应基于实验目的、产品特点和评价指标，并参考同类产品的先前研究。

在动物实验中，应设置足够的不同观察时间点，通常包括术前、术中、术后、即刻、术后短期和术后中长期等。这些观察时间点的设置应能提供动物体内或与动物生物体相互作用过程中，医疗器械达到稳态结果的信息。

对于某些器械，如生物可吸收冠状动脉药物支架，观察其降解周期可能需要较长时间。对于这些观察时间较长的动物实验，建议申请人在已有动物实验结果能够充分说明产品的初步安全性和有效性时，可以开展下一步的人体实验，同时继续完成动物实验。观察时间的确定应确保目前的结果能够保证下一步工作的可行性，从而有序推进研究进程。

第五部分动物试验方案及报告要求

关于这一部分的要求在《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》有明确的要求，不再赘述，这里以思维导图的方式加以介绍：

第六部分特别的话

关于注册申报时使用的动物试验（注册用动物试验），往往周期是比较长的，因此建议产品真正定型后（相信你能看的懂的废话）再进行注册用动物试验，以确保处于设计定型的成品。这样避免不必要的说明，此外，尽管目前并没有执行GLP，但企业内部生产的动物试验样品建议参考注册检验批次管理和体系要求，当然在有条件的情况，优先选择GLP实验室便于后期的市场切换。

文章来源：器械研发这些事儿