无导线心脏起搏器自 2013 年首次植入人体以来在国内外迅速推广，到目前已超 70 000 台，国内也 800 台以上的植入。大样本研究已证实，对于具 VVI 起搏适应证的患者，与传统起搏相比 30 d 的 急性并发症或生存率差异无统计学意义，6 个月并发症的发生率降低 66%，12 个月并发症的发生率降低 63%，安全性优于传统起搏。其持续的电学参数的稳定性、3.0 T 磁共振的兼容性和长寿命得到临床医生的普遍认可和接受。尤其给具传统起搏器并发症、感染风险大、解剖或血管异常、不需要频繁起搏的患者带来福音。尽管如此，无导线起搏仍然面临一些问题：如何实现房室顺序起搏？如何实现传导束起搏？如何有效地实现心脏再同步治疗（CRT）的起搏功能？是否未来可代替传统起搏，都是目前面临的挑战，也值得研发者和临床医生深思。

一 无导线起搏器发展历史及研发思路
起搏疗法已经成为治疗心动过缓最有效且最成熟的手段，全世界每年有超过 1 000 万例患者接受心脏起搏器植入手术［1-2］。但是经静脉起搏器依然存在一些和植入手术、导线、脉冲发生器相关的并发症［3］。例如导线脱位、导线断裂、上腔静脉分支的静脉血栓及阻塞、严重的三尖瓣反流，特别是起搏器植入术后的急性期或慢性期感染，通常需要完整地拔除整个起搏系统，而且，发生导线或囊袋感染的患者，病死率显著高于未发生感染的患者［4-7］。

由于围术期或慢性期内的导线、囊袋相关并发症，无导线起搏器的概念被专家及制造厂商提出。1970 年 Spickler 等［8］报道了首例无导线起搏器在犬体内的植入，但是由于电池、芯片、无线通信、递送系统等技术尚未成熟，直到 2010 年后，设计成熟的无导线起搏器才逐步定型并应用于动物及人体［9-10］。在设计无导线起搏器的过程中，许多问题 亟待解决。①具备长期电化学稳定、释放电压稳定、使用年限较长的电池：最开始应用于起搏器的电池为铅汞电池，后来发展到锂碘电池，再到目前广泛应用于起搏器和除颤器上的 Li/SVO CFx 电池。②微小化及低耗电的芯片技术：随着数字技术的发展，无导线起搏器所需的具备运算功率的低功耗芯片业逐渐成熟。③无线电通讯技术：起搏器是需要进行程控和参数调整的，传统起搏器植入在锁骨下，程控仪探头可以近距离地探查到脉冲发生器， 从而建立稳定的通讯。但是无导线起搏器直接植入心腔内，对通讯距离和传输稳定性的要求更高。④整体封装技术：无导线起搏器体积为传统起搏器 的 1/10，要求将大量的精密电子元器件封装在起搏胶囊内。上述问题的解决才得以使无导线心脏起搏器用于人体。无导线起搏器在心脏的固定方式类似传统起搏器，即 Aveir 螺旋固定主动电极和 Micra 被动固定两种［9-10］，上述 Micra 的固定方式在确保阴极紧贴心肌的同时，还能降低对心肌的损伤，使局部的心肌阈值更低，降低了电量的消耗和穿孔的可能性。后续其他生产厂商的设计和专利，应该更加趋近于 Micra 的设计即通过勾齿的方式固定［11］。无导线起搏器的频率适应也是一个重大挑战，由于心脏一直在持续搏动之中，且无导线起搏器在体内植入的方向也是各不相同，故传统的加速度传感器可能不再适用。Aveir 采用了基于温度的频率适应传感器，用于患者在运动时增加起搏频率。Micra 采用 了 1 个 3 轴的加速度传感器，通过运动向量测试，选择合适的向量以运作频率适应功能。该加速度传感器还应用于 Micra AV 的房室同步性算法，可感知心房收缩感知到的加速度，从而实现房室同步［12］。但是有研究者指出，与加速度传感器相比，中心静脉温度对运动的响应相对较慢，因此传感器反应可能相对不够迅速，并且在患者活动强度较低时无法产生 频率适应［13］。

二 无导线起搏器全球及中国应用现状
全球设计成熟的无导线起搏器有 3 款，包括美国雅培公司的 NanoStim 无导线起搏器（已更名为 Aveir）、美国美敦力公司的 Micra VR 无导线起搏器及 Micra AV 无导线起搏器。这 3 个起搏器都是植入右心腔内的、具备频率适应的经导管植入型无导线起搏器，比传统起搏器体积缩小90%［9-10］。Micra VR 在 2016 年 4 月获得美国食品药品监督管理局 （FDA）批准，在 2020 年 6 月获得国家市场监督管理总局批准。而 Aveir 由于两次重大召回目前尚未在临床正式使用。

无导线起搏器自正式应用于人体，已经过去了 7 年，已经有大量临床研究证明无导线起搏器的安全性和有效性。最早且具影响力的临床研究为LEADLESS Ⅱ上市前临床研究［10］，该前瞻性非随机试验研究入组了 527 例植入 Aveir（NanoStim）无导线起搏器的患者，其终点为 6 个月随访期内的安全性和有效性。研究结果表明，Aveir 并发症的发生率为 6.7%，其中穿孔或心肌损伤的比例为 1.3%。然而针对 Aveir 的 LEADLESS 观察性研究是一项前瞻 性、多中心、非随机试验，该试验报道了 NanoStim 在真实世界中的安全性［14］。由于某些心脏穿孔导致的死亡，其安全性受到质疑，源于其传递系统及主动固定技术的缺陷，该研究在植入 131 例后被暂停。制造商于 2016 年又因电池提前耗竭发布了医疗器械召回，目前全球已停止植入 NanoStim。

针对 Micra 无导线起搏器的全球大规模临床试验包括 3 个：Micra VR IDE 临床试验［10］、Micra VR 上市后注册研究（PAR）、Micra VR CED 研究。Micra VR IDE 同样为前瞻性单组多中心研究，共入组 795 例患者，研究终点为安全性和有效性终点。研究结果表明，植入后 6 个月，无严重不良事件率为 96%，98.3% 的患者报道了较低且稳定的起搏阈值。严重不良事件包括心脏压塞（1.6%）、腹股沟穿刺部位的事件（0.7%）和起搏阈值升高（0.3%）。Micra PAR 研究报道了 Micra VR 的真实世界的结果，其 30 d 无严重并发症率为 97.3%［15］。正如预期，Micra PAR 研究中与器械相关的并发症发生率低于 Micra IDE 研究性试验。并发症特别是心肌穿孔的并发症低于 IDE 研究的主要原因来源于多个方面的改进， 包括植入位置从心尖改为了间隔，造影剂的使用以及释放前鹅颈弯的确认等等。Micra VR PAR 研究 目前依然在随访当中，预计随访年限为 9 年，相信随着随访时间的延长其并发症的发生率更低。Micra VR CED 研究是迄今为止样本量较大的上市后注册研究，2020 年第 41 届美国心律学年会由 Jonathan P. Piccini 教授公布了此研究结果，该研究共纳入了 5 746 例植入 Micra VR 的患者，6 个月随访时的结果表明，与数据库内的传统 VVI 起搏器相比，Micra VR 的并发症发生率为 3.3%，显著低于传统起搏器的 9.4%（降低 66%，P<0.001），这也进一步验证了无导线起搏器在真实世界的安全性。统计 3 个临床试验的研究结果，最主要的并发症为心肌穿孔， 导致心肌穿孔的高危因素包括体重指数（BMI）、 长期激素服用史、慢性阻塞性肺疾病（COPD）病史等。 虽然 Micra 在 IDE 和 PAR 的试验证明了其安全性，但是对于平均 BMI 较低的亚洲人群，尤其是具备高危因素的患者，Micra 的安全性特别是 Micra 心肌穿孔的发生率依然值得关注。Micra VR 中国 上市前临床试验则给出答案：虽然样本量仅仅为 82 例，但是依然具备一定的参考意义。Micra VR 中国上市前临床试验，共入组 82 例患者，植入成功率为 98.8% （81/82），并发症发生率为 2.5%（2/81），两例并发症为穿刺导致的动静脉瘘和原因未知的发 热［16］。随着 Micro VR 在中国推广使用，越来越多的中心就其植入技巧、围术期电学参数的变化和安全性、术后并发症的预防、在特殊人群中使用以及 3.0 T 磁共振扫描的安全性都做了有意义的探讨， 相信能给术者提供更多有价值的经验并获取中国人群真实世界的安全性和有效性数据。 为了减少并发症，植入者重点应关注以下几点：①心包穿刺 / 心外科紧急预案的准备；②术者充分的培训及练习；③间隔位置的精准确认；④制造厂商技术支持人员的充分培训；⑤患者适应证和高危因素的评估。 具备房室同步的无导线起搏器 Micra AV 在 2019 年获得了 FDA 的正式批准而用于临床实践， 其通过 3 轴加速度传感器感知心房收缩产生的加速度，从而实现房室同步性 VDD 起搏［17］。与传统起搏器不同，它是通过感知心房的机械收缩而不是心房的电活动来实现 AV 同步。根据 MARVEL Ⅱ临床试验的结果，平均 89.2% 的心房信号能被 Micra AV 正 确 跟 踪。但是我们必须看到 Micra AV 在 VDD 起搏中的局限性：①无法调整 AV 间期，仅能通过固定的 AV 间期发放起搏脉冲；②在心房率低的时候能够非常准确地被跟踪；但是当心房率提高时，由于 A3 和 A4 信号距离过近，Micra AV 无法正确的识别 A4 信号；③心房收缩幅度微弱的患者（例如心房径大），房室跟踪效果可能不佳。虽然 Micra AV 跟踪率为 89.2%，这仍然是无导线起搏器上巨大的一步。 三 无导线起搏器的局限性和未来发展方向
虽然无导线起搏器已经具备房室同步性 VDD 起搏的功能，但是基于心房起搏的房室顺序无导线起搏器依然没有得到完美解决。由于心房的大小和心房壁的解剖与右心室完全不同，因此如何保证无导线起搏器在心房内固定良好的同时还能降低穿孔并发症发生率，是急需解决的关键问题。2020 年， Vatterott 等［18］报道了基于心房起搏的无导线起搏器在 12 只羊模型上的应用。结果表明，Micra AR 植入后电学参数稳定，其平均阈值为 0.55 V/0.24 ms。但是 Micra AR 在植入过程中，依然出现了勾齿导致的穿孔相关并发症。虽然羊心房的解剖结果与人不同，但是在未来应用中依然要关注其穿孔的并发症发生率。另外对于双腔无导线起搏器以及房室同步性起搏依然有许多问题亟待解决，因此植入在心房的无导线起搏器且通过近场通讯（near field connection，NFC）、蓝牙（bluetooth）等方式和 植入在心室的无导线起搏器实现对话，则成为未来重要方向之一，目前已经有相关的学者在深入研究中。

无导线起搏器终止服务后，通常需要再次植入一个新的无导线或者经静脉起搏器。未来具备自动充电系统的无导线起搏器也将是一个重要研究方向，目前的已经有学者计划利用心脏运动、呼吸运动和血流产生能量来设计自充电起搏器［19-20］。但是由于能量转化效率的原因，目前很难应用到临床实践中并形成产业化。

无导线起搏器目前仅能植入在心室间隔或者心尖部位，还无法做到选择性生理起搏，特别是无法实现传导束起搏。希氏束及左束支起搏已经成为起搏电生理领域最为关注的研究热点［21］，特别是在国内有大量的专家使用经静脉导线进行左束支起搏［22］。正如前所述，目前应用于临床的 Micra 无导线起搏器仍还是被动电极起搏的模式，Micra 在心腔内距离传导束仍有较远的距离，无法起搏希氏束，更无法穿过间隔起搏左束支。要实现起搏传导束的无导线起搏器，需要在多个方面进行改进；例如递送系统的重新设计，头端要具备三维可调弯的形状以便指向间隔和希氏束；头端也应该改为螺旋，以便穿透间隔以达到左束支的区域；但是螺旋的长短，整个无导线起搏器的固定方式、形状、大小可能都需要完全重新设计。

全皮下植入型心律转复除颤器（S-ICD）也为室性心律失常的治疗提供了新的治疗方案。然而 S-ICD 最大的缺点是无法提供心动过缓治疗及抗心动过速起搏（ATP）治疗［23］。目前结合 S-ICD 和无导线起搏器的模块化心律管理系统的研究初步结果让人惊喜，会让 S-ICD 以专有方式从除颤线圈发出低幅 25 kHz 信号至外壳，而 Empower 无导线起搏器能够感知该信号。第 1 代装置只能实现从 S-ICD 到无导线起搏器的单向通信。无导线起搏器的空间方向可能会导致其难以感知该通信信号，不过大多数情况下，装置植入的位置和角度都不妨碍其感知信号。S-ICD 放电前或放电时的 ATP 与心动过缓起搏一样，将会成为无导线起搏系统的主要优点之一。Empower 联合 Emblem S-ICD 系统的上市前试验预 计将会在未来启动。

无导线 CRT 系统利用声电转换无导线技术 （WiSE-CRT 系统），由超声发射器产生超声脉冲，通过心内膜接收电极将超声能量转化为电刺激完成左心室起搏。由植入左心室的接收电极联合超声发射器组成。超声发射器经皮植入左侧胸壁外侧［24］。2020 年进行的最大样本的 WICS-L 注册研究证实植入 WiSE-CRT 系统后，94.4% 的患者成功实现双心室内膜起搏［25］。术后 24 h，1、6 个月并发症发生率分别为 4.4%、18.8% 及 6.7%。5.6% 的患者术后 6 个月内死亡。研究证实 70% 患者治疗后症状改善，应答率与双心室有导线起搏相当，有效改善心衰患者左心室重构，同时很大程度上消除了血栓栓塞性卒中的风险。Funasako 等［26］将 Micra TPS 装置和 WiSE-CRT 无线心内膜起搏系统的融合，用于治疗心脏功能严重障碍且需要起搏依赖的患者。植入 Micra TPS 装置和 WiSE-LV 系统后，患者心衰症状消失，运动耐力和生活质量都有明显改善；QRS 时限和超声心动图显示左心室功能障碍改善。上述研究病例结果向我们证明了无导线右心室和无线左心室起搏间的高度同步，提示完全无导线双心室起搏是安全有效的。

无导线起搏器的拔除也面临着更大的挑战，无论是 Micra 还是 Aveir 尾端虽然都有设计可以回收的部件，可用于急性期内回收。但是随着时间的推移，装置在右心室内会被纤维组织包裹化，每例患者组织包裹化的速度均不同，因此可供取出的时间和成功率也不同。目前有文章报道的最长取出的时间为植入后 4 年［27-28］。尽管每个无导线起搏器只占据不足 1% 的右心室容量，理论上必要时至少可以植入 3 个装置，但过多装置在右心腔内对心脏的收缩和舒张功能的影响尚未知，因此对于安全拔出技术与装置的研发仍然需要进一步努力。

无导线起搏器在国内正处于起步阶段，还有大量的研究和临床培训工作急需开展。首先，无导线起搏器在国内的注册登记系统需要由学会和国内同道共同建立，通过注册登记系统可以了解这项新技术在中国患者人群中的安全性和有效性，能够跟踪无导线起搏器急性期和长期的结果；其次，无导线起搏器在国内的应用也越来越广泛［29-31］，特别是植入中心的规模也各异，如何在国内能够标准化这项技术从而让这项技术的安全性得到保证，我们还需要做更多的工作；无导线起搏器在全球上市后应用约 5 年，国内应用近 1 年，很多尚未解决的疑问还需要相关临床研究去摸索和验证，例如无导线起搏器对 于心功能长期的影响、无导线起搏器植入位置的患者的长期预后、无导线起搏器植入时阈值和长期阈值的关系、无导线起搏器在某类特殊患者中的安全性和有效性等。在新技术应用的初期，让这项技术 能够有序安全的开展，是摆在我们面前最需要解决的问题之一。同时我们也欣喜地看到无导线起搏在未来的生理性起搏及 CRT 方面的可行性，希望在国内外同道的不断努力下，让更多的患者能够受益于无导线起搏技术。

文章来源：中华心律失常学杂志