关闭ASD的指征是无论有无症状，只要出现能导致右心结构扩大的有血流动力学意义的分流（classI，levelB）。在有图像（非侵入性）表现之前，有血流动力学意义的分流表现为肺体循环血流比例>1.5，这个比例的分流就足以导致右心容量超负荷及肺动脉高压。另外一些指征就包括怀疑反常栓塞而没有其他原因（classIIa，levelC），或者是少见的情况如直立性低氧血症（从卧位到坐或站位时出现呼吸困难和低氧血症）而无论分流量的大小。没有右心超负荷或者其他表现的小缺损要随访可能出现分流量的增加[5-6]。
治疗策略：腔静脉型、原发孔型和冠状静脉窦型的ASD需要外科手术关闭。继发孔型的ASD可以通过外科手术或者是采用经皮经导管封堵器封堵治疗。对一些大的继发孔ASD或是婴儿不适用经皮途径。
经导管封堵治疗：自从King和他的团队在1976年报告了第一例经导管介入封堵继发孔ASD后[10]，已经研制出一系列封堵器械和输送系统。现在所用的封堵器械和系统总体显示了良好的安全性和有效性。经皮介入封堵避免了胸骨切开和体外循环，而且加速了右心室的重构，降低了麻醉时间和重症监护的住院天数以及围手术期的并发症[14-17]。
介入封堵的严重并发症介于1.1％-7.1％之间[14,18-20]，包括外科手术和选择第二个封堵器。镍钛合金是金属镍和钛组成的弹性合金，具有形状记忆功能，已经用于Amplatzer房间隔缺损封堵器等[21]。金属过敏的表现如皮炎、心包积液和严重的支气管痉挛已经有报道[22-24]，如果对激素或者是抗炎药没有反应就需要取出封堵器。在美国Amplatzer房间隔缺损封堵器穿孔的发生率0.1％，而且主要位于房间隔的前上部和相邻的主动脉，在Amplatzer房间隔缺损封堵器释放的1.5小时至6年之间都有可能发生，而且3/4的病例在手术后一周表现出来。临床表现为包括肋膜炎性胸痛、心包积血、瘘管形成、心包填塞和猝死[25-26]。球囊测量缺损时避免过度扩张，以免导致过高估计缺损大小。封堵器断裂在巨大封堵器中也很常见，尤其是在封堵器内皮化后[27]。
尽管各种封堵器的设计差异较大，目前主流的商用封堵器都是用一些化学稳定性很好的生物相容性材料作为金属框架和合成纤维阻流膜制成，如镍钛合金，316L不锈钢，聚四氟乙烯膜等，在体内不会被腐蚀，因此被称为永久性植入器械。然而，一旦缺损被封闭，封堵装置被覆盖一个完整的内源性“修复”组织后，封堵装置本身无需在体内永久停留。对于左心疾病的治疗技术正在不断发展，包括经皮心脏瓣膜修复或置换术、心律失常研究及治疗（例如肺静脉隔离和左心耳封闭）,在未来越来越多人可能从这些技术中受益。为这些介入程序保留一个不受阻挡的经房间隔通路至左房，而不是被金属框架和合成纤维阻流膜阻挡，是很重要的。
理想的封堵器是一个可吸收的框架作为暂时的“桥梁”，引导向内生长的自身组织沿着封堵器边缘覆盖封堵器及其下的缺损，完成愈合后逐渐完全再吸收，仅留下“自身”组织而减少将来的并发症以及对经房间隔通路的阻挡。具体要求如下[28]：
第一 要诱导适当的宿主反应：
1、过度血栓形成最小化。2、完全内生长（包埋在宿主组织中）。3、快速而完全的内皮化。4、过度纤维变性最小化。5、充分的血管化。
第二还要满足以下的操作要求比如弹性和强度能够容许框架结构贴壁和经皮释放。
目前可吸收封堵器大多采用的方式是将合成纤维阻流膜替换用生物可吸收材料，促进愈合反应。另一种方式是减少或完全消除在封堵装置上的金属成分。主要进展如下：
早在2003年Christian Jux等[28]将NMT公司（NMT Medical Inc., Boston, Massachusetts）的CardioSEAL封堵器的聚酯阻流膜替代为小肠胶原层（ICL）并以羊为实验动物予以封堵实验。短期实验结果显示生物工程胶原基质作为封堵器框架具有极好的生物相容性。BioSTAR封堵器是由NMT公司于2006年设计的第一个采用可吸收基质作为阻流膜的房间隔缺损封堵器，其设计采用MP35N不锈钢框架和生物可吸收基质阻流膜。MP35N不锈钢框架由两个相互连接的伞（伞的大小（臂长）≤40毫米）组成。两侧灵活的弹簧臂（四条MP35N线框臂，带有中央和中臂铰链）被覆生物可吸收基质阻流膜，在治疗过程中可吸收基质被自身组织完全替代。这种阻流膜来源于猪的粘膜下层，是一种通过生物工程加工的、高度精制的、主要由I型胶原为主的脱细胞基质。简单地讲，猪的小肠被剥下来，通过碱、螯合剂、酸及盐的处理而去除粘膜层、肌层、浆膜层及非胶原成分如细胞、细胞残片、核酸、脂肪和其它细胞外基质蛋白如粘多糖、蛋白多糖等，从而保存了胶原基质的结构完整性、细胞相容性、强度及生物可塑性。精制的小肠胶原层(ICL）采用热粘合技术由数层粘合起来而加固。封堵器采用的ICL厚度为150um至200 um。在小肠胶原层(ICL）补片缝合到封堵器框架后，封堵器就被浸泡至苯扎氯铵肝素液中由肝素涂层后由伽玛辐照消毒灭菌[29]。
最初的动物对照实验[29]在36只年幼羊完成（其中BioSTAR实验组26只、对照组10只），大体病理学及组织病理学资料由随访的7天至2年时间内获得。与对照组相比，BioSTAR封堵器表现轻微至中等短暂细胞免疫反应。肝素涂层的BioSTAR表面，通过减少表面的血栓形成提高了器械的生物相容性。胶原框架的重塑过程，开始于体内30天，最终在2年后会被体内自身组织完全替代。
在2006年Mullen等[30]报道了BioSTAR 封堵器I期临床试验( BioSTAR Evaluation Study，BEST) 的结果，作为一项前瞻性、开放标签、多中心临床研究，其选择年龄在28岁至68岁有临床意义的ASD或卵圆孔未闭（PFO）58例。采用BioSTAR 封堵器经皮封堵房间隔，成功地植入了57例（98％）。在30天和6个月的随访中，通过对比剂经胸超声心动图评价，封堵成功率分别为92％（48/52）和96％(54/56)。封堵器装置无临床异常反应。5例术后出现短暂性房性心律失常。未观察到重大安全问题。显示了BioSTAR 封堵器具有较高的安全性和有效率，由于此型封堵器仍然采用不锈钢框架，因此封堵器并不能被完全降解。
2011年 Alexia Karaglanni[31]报道了采用BioSTAR 封堵器封堵PFO的远期疗效，在2007年10月至2008年12月期间，对59例至少有一次隐源性脑血管事件病史的PFO封堵，其中30例采用BioSTAR 封堵器，置入期间无严重并发症，随访期间BioSTAR 封堵组有4例再发脑血管事件（4/30）,而对照组有2例再发（2/29）。在长期随访中，BioSTAR 封堵组封堵成功率为29/30(97％)，对照组为23/29(79％)，显示有良好的长期封堵效果。不过BioSTER封堵器比较适合于小于10mm的缺损，对于大缺损或解剖复杂的缺损还是要选择Amplatzer封堵器。 365医学网 转载请注明
2012年Osman B[32]报道了BioSTAR在较大样本儿童（<18岁）ASD的临床应用结果。2009年10月至2010年12月期间，33名儿童，年龄2.5岁-13岁（平均6.8±3.4岁），体重11Kg -15Kg（平均22.6±11Kg），缺损大小8mm-18mm，予以BioSTAR封堵。技术成功率91％（30/33），其中两例因主动脉边缘短小（<5mm）而采用Amplatzer封堵，第三例由于封堵器脱落入肺动脉转为外科手术。1例患儿有两个分开的缺损采用了两个封堵器。单孔ASD伸展径大小为8.5mm-18mm（平均13.5±2.5mm），25例患儿为单孔ASD（76％），另外3例为双孔、2例为3孔、3例为筛孔型。随访时间0.8月-15.5月。封堵成功率：24小时为77％，随访终点时为97％。该组病例包括幼儿多发ASD、筛孔型ASD以及大ASD，临床成功率97％，除边缘较短的ASD外，封堵效果与Amplatzer类似。
2014年Happel等[33]在线发表了关于BioSTAR的单中心经验，报道了置入失败及置入后早、远期并发症。34例病例，置入30个BioSTAR封堵器，随访时间超过75病人年。置入失败率12％，并发症发生率：早期9％，远期12％。置入失败包括1例封堵器脱落，由介入方法回收。早期并发症主要是心律失常，1例需要电生理及药物治疗。4例相关远期并发症：1例在置入后61天因反复严重发热、严重头痛及不适取出封堵器，随后症状消退；1例表现为Dressler综合征，在置入后5个月出现心包积液，需要心包穿刺及激素治疗；1例出现中心性残余分流，在早期未被发现；最后1例在置入19月后由于血性心包积液被取出，原因在于封堵器框架的一条臂通过右房底部穿孔入心包腔。作者总结BioSTAR对于主动脉边缘短的ASD封堵还是比较困难的，早期并发症类似与其他封堵器。远期并发症可能与所用特殊材料及部分降解的封堵器免疫特性有关。
2011年4月，BioSTAR的生产商NTM公司退出市场，目前BioSTAR封堵器已经不再生产了，但其开创的可吸收封堵器的理念已经或正在被其它制造商运用，新的可吸收封堵器已经或正在研制中。
Biodisk 封堵器是由Dotter介入研究所（Dotter Interventional Institute, Portland, Oregon）和COOK公司（CookMedical,Bloomington,IN）于2010年发布动物实验结果的[34]。它是由两条涂铂的镍钛合金丝作为基础组成一个带有横杆的弹性环，被覆小肠粘膜下层（SIS），以及一个连接输送杆的锚组成。SIS来源于猪小肠粘膜下层，是一种脱细胞、非免疫原性、可生物降解的胶原蛋白基质生物材料，由外科缝线（Prolene 6）缝合到不透放射线的弹性环。Biodisk封堵器事先预安装在8F套管内并冻干，使用时再用肝素生理盐水予以水化。SIS环放置在左心房覆盖PFO左房侧，与连接输送杆的锚被放置到右房侧确保Biodisk位置。实验用装置直径18mm。12只小猪（9Kg-30Kg），PFO大小6mm-12mm，采用8F鞘将Biodisk封堵器由股静脉途径成功置入。9只小猪做急性实验以检验封堵器的操控性、稳定性、即刻封堵效果以及释放前后的再定位，另外3只小猪于术后6周、12周、16周随访。实验结果11只封堵后即刻无残余分流，1只有少量残余分流、经回收装置并重新定位后无残余分流。封堵器在释放前很容易安装及回收，显示良好的可操控性。在释放及随访过程中封堵器无自发血栓形成，心电图监测无心律失常，急性实验中有意脱落的4例封堵器均能由Amplatz鹅颈圈套器回收，显示其安全性。3例随访大体标本及组织学评估显示封堵器与房间隔融合良好，无残余分流。SIS进行性被自身细胞重塑，封堵器进行性内皮化。4个月后SIS几乎完全重塑并血管化。该装置具有以下优点：只有一个弹性环，减少了金属成分；放置于左房的少量金属成分完全被SIS被覆，右房没有被覆的金属成分只有两只锚脚，金属成分少使得封堵器能够使用小的输送鞘输送，能够简单而安全的输送；容易回收和再定位；SIS对血栓的低亲合性不会导致栓塞；采用可吸收材料SIS覆盖弹性环促进了再生修复。与其它采用合成阻流膜材料的封堵器相比，修复过程更加快速而完全。
针对成年动物ASD，Dotter介入研究所和COOK公司于2012年设计公布了一种新型的双盘BioDisk封堵器(DBD)并对其长期有效性及安全性予以动物实验[35]。DBD包括两条涂铂的镍钛合金丝作为基础组成左右房双侧弹性环，由小套管连接，被覆小肠粘膜下层（SIS），右房侧横杆为输送杆。封堵器事先预安装在10F套管内并冻干，使用时再予以水化，具有自膨胀性和自中心性。DBD直径有18mm、23mm及28mm三种规格，器械直径/缺损大小比值为1.8及以上。12只成年羊，体重40.1Kg-64kg，平均（55.2±7.1）Kg，ASD大小：9mm-13 mm，平均（10.06±1.37）mm，所有动物均成功放置封堵器，在释放及随访过程中无自发血栓形成。心腔内超声复查无残余分流。术后6周、12周、24周及52周大体标本及组织学评估显示DBD与房间隔融合良好，框架无断裂，无残余分流，对周围心脏结构无影响。术后6周，双侧盘上的SIS表面光亮、透明、无血栓形成，扁平内皮细胞覆盖大部分SIS，85％右盘及50％左盘部分已经融入心肌中，横杆也被纤维组织包绕，可观察到少量炎症反应和淋巴细胞；术后12周，双盘弹性环几乎全部融入心肌中，其被覆的SIS也与心肌完全融合，表面光亮欠透明，内皮化完成，ASD完全封闭；术后24周、52周及12月SIS表面均与周围心肌融合良好，表面光亮。本实验显示DBD对成年羊ASD封堵是安全有效的。
以上两种封堵器在SIS完全内皮化封堵缺损后，体内仍然遗留金属镍钛合金丝成分涂铂线圈和输送杆，尚未达到完全可吸收。
近年来随着材料科技的进步,生物可吸收高分子材料已被临床广泛用于缓释药物载体、手术缝合线、骨折内固定及冠脉支架等方面[36,37]。从材料科学与工程的角度来看，理想的生物可吸收高分子材料需要具备以下的特性：①植入人体后不引起持续的炎症或毒性反应；②合适的降解周期；③在降解过程中，具有与治疗或组织再生功能相对应的的力学性能；④降解产物是无毒的，能够通过代谢或渗透排出体外；⑤可加工性[38]。目前常用的心血管完全生物可吸收聚合材料有：聚乳酸（poly-lactic acid，PLA）、聚羟基乙酸（poly-glycolic acid，PGA）、聚己内酯（poly-caprolactone, PCL）、聚对二氧环己酮(plydioxanone,PDO)、聚羟基丁酸酯（polyhydroxybutyrate，PHB）等。这类聚合物都具有可降解性和良好的生物相容性。
2010年，戴柯等[39] 采用PDO作为房间隔缺损封堵器网架材料研制全生物可降解封堵器并予以动物实验。其首先将PDO缝线编织成网管状结构，经过压膜法技术定型，具备一定自膨性。封堵器外形呈双盘型，连接盘片的中间部分为一圆柱体。左心房侧的盘片比中间部分直径大12mm，内缝3层聚乳酸无纺布（完全降解时间＞18个月），起阻挡血流及介导血栓形成的作用，并可减少术后残余分流量；右心房侧的盘片比中间部分大8 mm，中央的闭合点为网管状支架头端融合而成，可与递送系统“钳夹式”头端相连，便于捕获和释放。对10只制备好ASD模型的实验猪进行了封堵，技术成功率100％；术中及术后均未出现残余分流、心律失常、感染等并发症；术后各时间点大体标本肉眼观察结果显示：术后7d见封堵器位置佳，无移位，无血栓形成；术后30d见新生内膜组织从边缘逐渐覆盖装置；装置在术后90d基本被新生内膜组织完全覆盖；术后180d可见封堵器完全被光滑致密的内膜组织覆盖融合，未见装置表面赘生物及血栓形成，装置均未发生移位。结果显示该房间隔缺损封堵器关闭猪ASD技术成功率高、动物实验结果与金属房间隔缺损封堵器相仿，是一种安全、有效、可行的方法。由于所研制的生物可降解房间隔缺损封堵器透X线，在透视下难以清晰观察到封堵器本身，故封堵过程需在透视及经食管超声心动图双重监测下进行。此外，该生物可降解封堵器网状支架的形状记忆功能有限， 操作时间过长容易导致封堵器变形，术者需要熟练掌握封堵技术，减少操作的时间。另外，本实验所封堵ASD 均为8~10 mm 的小型ASD，其远期及对中、大型ASD的封堵疗效还有待进一步研究。
2010年同期朱玉峰等[40] 采用封堵器模棒将PDO单丝编织成管状，随后用专用热定型模具热压缩定型成双盘状，中间部分为圆柱状腰部，腰高3mm，左侧面为平整圆盘状，边缘略向右侧内收，直径15mm，右侧面圆盘状，直径为10mm，中间稍凹陷，并留有环形襻，环形襻隐藏在凹陷内，供输送系统钳夹输送。在两侧盘片内各填充一块PLA无纺布，在每侧PLA膜的边缘对称位置各卷入一粒直径0.5mm金属钽颗粒作为显影点,并使用6/0的PGA可吸收线缝合固定。PLA膜边缘与封堵器盘面边缘使用PGA线缝合固定。该可完全降解房间隔缺损封堵器机械力学测试显示具有良好的压缩/弹性恢复能力，能被12-14F鞘管顺利收入、输送和释放。封堵器具有可降解特性，并能保持至少6周的有效支撑力。动物实验18只犬中16只成功植入该封堵器，技术成功率为88.9％，封堵成功率为93.75％。生物相容性良好，无全身及局部毒性，无明显并发症，近中期疗效确切；8周左右基本完成内皮化，12周内皮化更加完全；降解速率符合组织修复生长规律，在体内8周内降解缓慢，12周以后开始加速降解，24周时基本被自身组织代替。但生物可降解材料的形状记忆能力小，制作更大规格的封堵器可能受到限制。
2011年台湾学者SHIH-JUNG LIU等[41]研制了一种新型的生物可降解房间隔缺损封堵器，采用聚己酸内酯（PCL）和多D-L-丙交酯-乙交酯（poly-D-L-lactide-glycolide，PLGA）/胶原纳米纤维，运用微量喷射造型法和静电纺丝法组装而成。PCL是一种半晶体高分子聚合物，熔点低（59ºC -64ºC），在室温及37ºC时有很好的弹性，具有无毒性和良好的生物相容性，在主要器官可被逐渐吸收，降解时间1年左右。PLGA/胶原纳米纤维为封堵器提供生物可降解和仿生的阻流膜。封堵器设计成双面伞形，直径50mm。由于高分子聚合材料的弹性记忆效应，双面伞会展开，在其轴心有自锁装置可将双面伞固定。实验室结果显示PCL封堵器机械性能与Amplatzer封堵器相似，封堵能力优于Amplatzer封堵器。另外，PLGA/胶原纳米纤维膜在促进细胞增殖方面很有效。下一步动物实验尚未有报道。
2016年广东省心血管病研究所与深圳先健科技公司采用生物可吸收材料聚左旋乳酸(PLLA)研制新型房间隔缺损封堵器[42]。PLLA是聚乳酸(PLA)的主要存在形式，PLA 是从玉米淀粉中提炼出来的一种生物高分子，降解之后的最终产物是二氧化碳和水, 植入人体后可以随循环完全排出，其在体内的降解时间为两年左右。该封堵器采用程控编织机将直径约0.15mm的多根PLLA单丝编织成管状,随后用网管热定型设备热压缩定型成双盘状,中间部分为圆柱状腰部,腰高4mm,左侧面为平整圆盘状,边缘略向右侧内收,直径比腰部大12mm,右侧面圆盘状,直径比腰部大10mm,中间稍凹陷。两盘及腰部都缝有PLLA阻流膜，通过血栓形成及随后的内皮形成来促进缺损的关闭,在封堵器内部有一个锁定件。两盘各缝有铂铱点作为标记。随后的动物实验采用20只猪，19只成功制作ASD模型，1只因下腔静脉穿孔救治无效死亡。2只作为空白对照组观察ASD模型，17只成功予以ASD封堵。植入封堵器后动物服用阿司匹林6月，均未发生并发症，长期存活。术后3、6、12个月经心腔及经胸超声检查，封堵器位置良好，无移位、附壁血栓，对心脏瓣膜无影响；心电图无异常；术后3个月随访，大体标本显示封堵器左房面贴壁良好，表面已被新生组织覆盖。封堵器右房面除封堵器锁定件外均有较厚的新生组织覆盖，表面光滑，封堵器边缘大部分为周围房间隔组织爬覆；术后 6、12个月随访，大体标本显示封堵器左房面基本被较厚的新生组织包裹，右房面整个为新生组织所覆盖，新生组织与房间隔组织光滑相连。目前相关临床前试验正准备开展。
来源：365医学网
