与裸金属支架（bare metal stents, BMS）相比，药物洗脱支架（drug-eluting stents, DESs）有效降低了支架术后再狭窄和血栓形成的发生率。然而，第二代药物洗脱支架作为异物，会引起血管壁长期炎症反应，这被认为是导致支架术后远期血栓形成和支架内再狭窄的重要诱因，并引起了广泛关注。

生物可降解材料的出现，给血管支架带来了新思路。从设计角度来说，要求生物可降解支架提供有效的径向支撑力以保证血管良性重塑完成前血管通畅。与此同时，支架在降解过程中要求对人体无毒，降解后也要求无残留。目前，生物可降解支架材料选择分为高分子聚合物材料和合金材料。在可降解高分子材料中，聚乳酸（polylactic acid, PLA）和衍生物的共聚物备受关注，是目前可降解支架中最常见的材料。聚乳酸是一种具有良好生物相容性和可降解性能的高分子材料，在血管支架的制备中具有广泛运用。聚乳酸无生物毒性和免疫原性，易降解，易排除，是理想的生物材料。聚乳酸既是一种很优秀的支架药物涂层的载体，也可以被开发作为支架骨架结构。

1  聚乳酸的性质

聚乳酸属于脂肪族聚酯类化合物，掩埋在土壤中，在微生物作用下只需6 ～ 12 个月，便可完全分解为CO2和H2O。聚乳酸可以由富含淀粉的植物制备，乳酸被认为是其基本的分子单位。乳酸具有一个手性碳，具有旋光性，分为左旋乳酸（L- 乳酸）和右旋乳酸（D- 乳酸）两个光学异构体。因此，聚乳酸被分为左旋聚乳酸（PLLA）， 右旋聚乳酸（PDLA）、外消旋聚乳酸（PDLLA）和内消旋聚乳酸(meso-PLA) 等异构体。由于人体内只存在左旋乳酸，所以做植入人体内的医疗器械以左旋聚乳酸（PLLA）为主。在人体内，PLLA 降解产物乳酸进入三羧酸循环，代谢为H2O 和CO2，完全降解需要1 ～ 3 年。PLLA 的生物降解速率被认为相当缓慢（3 年以上），但PLLA 的降解速度可通过对其结晶度和分子量进行调节来控制。

PLLA 的降解时间与其分子量大小，结晶温度、尺寸形态以及外部环境有关。Cohn D 等发现PLLA 共聚物的降解速率比PLLA 快。PLLA 在碱性溶液中降解速度快于中性和酸性环境。近年来，以聚乳酸为基材的复合高分子抗菌材料不断发展。聚乳酸与纳米晶体制成复合材料后，能有效提高其抗菌性。有报道称聚乳酸和纤维素纳米晶体（CNCs）和还原氧化石墨烯（rGO）形成的纳米制品，对革兰氏阳性金黄色葡萄球菌（金黄色葡萄球菌）和革兰氏阴性大肠杆菌有独特抗菌功效。

2  聚乳酸的制备和应用

聚乳酸的合成方法分为直接缩合聚合法（Irect polycondensation, PC）和丙交酯开环聚合法。直接聚合法由乳酸直接缩水聚合而成，其相对分子质量较小，存在解聚现象。丙交酯开环聚合法使用辛酸亚锡作为催化剂，由乳酸生成丙交酯，再由丙交酯合成高分子量的聚乳酸。而聚乳酸的降解速度与其分子量直接相关，因此丙交酯开环聚合法更适合医用聚乳酸的制备。在聚乳酸的加工过程中，可通过控制其结晶速度来调整聚乳酸的宏观性能和降解速度。

PLLA 属于热塑性结晶性聚合物，结晶度达40%，属于半结晶型聚合物。聚乳酸在不同条件下会形成三种具有不同的螺旋结构和单元对称性的晶型：α 晶型、β 晶型和γ 晶型。

聚乳酸聚合物目前已经进入临床，作为外科植入材料，药物输送系统，组织和骨再生的载体平台，以及细胞组织生长的多孔支架。聚乳酸由于其优越的降解性能成为了一种理想的药物控释载体。药物与聚乳酸相结合，随着聚乳酸的降解缓慢释放，药物的释放量和聚乳酸降解量成正比。可以通过调整聚乳酸的降解速率来调节药物释放速率。目前，聚乳酸作为药物控释载体已经进入临床应用中，如胰岛素的聚乳酸双层缓释片、庆大霉素的聚乳酸圆柱体以及激素左炔诺酮的空心聚乳酸纤维剂。聚乳酸不仅因为其可降解性备受青睐，其优秀的机械性能，包括其形状记忆能力，也是作为医学材料的亮点。临床上使用的抗菌可吸收医用缝合线，便是由聚乳酸单体乳酸与乙醇酸进行共聚制成的。

3  聚乳酸药物涂层

目前许多研究结果表明，药物涂层支架能够更好地促进损伤血管愈合、预防术后短期内支架内再狭窄的形成，但缺乏对药物涂层支架的远期疗效的评估。Virmani R 等认为支架表面所残留的不可降解药物涂层材料是导致局部血管壁炎症、过敏、内皮化延迟和诱发血栓的重要原因。涂层支架长期置于血管中，药物全部释放后，留下作为载体存在的涂层材料。这时，涂层材料刺激血管壁，引起慢性炎症反应。因此，使用完全生物可降解的药物涂层能有效避免长期炎症刺激，降低支架术后再狭窄率和晚期血栓发生率。

早在1988 年，Schakenraad 等已经开始研究以聚乳酸为代表的聚合物作为载体进行药物释放。后来，Lincoff AM 等使用高分子量的PLLA 作为支架的可降解药物涂层材料，实验证实了PLLA 作为药物涂层的可行性，认为PLLA 具有良好的耐受性和有效性。如今，不少以聚乳酸为载药涂层的药物洗脱支架问世多年。如国产Excel 支架运用了新型可降解涂层材料，其临床效果与进口Cypher 支架相当。Tivoli 支架在治疗冠心病患者介入治疗中的可行性也得到了证实。目前，药物涂层研究方向转向聚乳酸共聚物。由聚乳酸和聚羟基乙酸（PGA）所合成的PLGA 是一种应用广泛的生物可降解高分子材料药物涂层。其具有两个优势，一方面通过调整两者的比例能有效调节药物涂层的降解速度，另一方面，PLGA 既能装载大分子DNA，又能装载小分子药物如雷帕霉素。通常PLGA 作为药物的溶剂，通过提拉法、超声雾化等方式喷涂到支架表面。PLGA 的主要降解机制是水解，具有自催化加速降解的性能。理想的药物涂层载体材料既能促进血管内皮化，又能抑制平滑肌细胞增生。有实验报道聚乳酸涂层能抑制血管平滑肌细胞的增殖能力。

4  聚L-乳酸（PLLA）生物可降解支架

生物可降解支架的发展与生物可降解聚合物药物涂层载体的研究一脉相传。1998 年，在可降解材料载药涂层的研究基础上，Yamawaki T 等研发出了世界上第一个完全生物可降解的PLLA 支架。该支架用酪氨酸激酶抑制剂为涂层，在动物试验中能有效抑制内膜增生，进一步在人体中得到证实。

Igaki-Tamai 支架是第一代用PLLA 材料设计的生物可降解血管支架。支架输送到血管病变位置后，打入加热至80 ℃的造影剂使用球囊扩张。在6 ～ 14 标准大气压下，维持膨胀30 s。聚乳酸玻璃化转变温度为60 ℃～ 65 ℃，传热系数：0.025 λ(w/m×k)。当支架自身温度高于玻璃化转变温度时聚乳酸整个分子链运动而表现出粘流性质，此时支架容易产生形变。Onuma Y 等报道了使用Igaki-Tamai 支架后的长期随访结果，50 名患者63 处病变植入84 个Igaki-Tamai 支架，随访时间（121±17）个月，失访2 例，病变处的血运重建在1 年时为16％，5 年时为18％，10 年时为28％。从血管内超声数据分析，3 年内支架支架基本消失，因此可认为Igaki-Tamai 支架是长期安全的。此实验支架完全降解吸收后血管重塑良好，但是考虑到加热支架过程中有可能损伤血管壁，此支架研究被迫中止，目前仅在欧洲被批准用于外周血管疾病的治疗。

第1 代Abbott 支架（BVS 1.0）由依维莫司作表面涂层的PLLA 聚合物制成。Ormiston JA 等的研究招募了30 例冠脉缺血患者，植入AbsorbBVS 1.0 支架，对患者在6 个月和12 个月时进行临床终点评估。结果显示：装置成功率为94％（29/31 例）。1 年时主要不良心脏事件发生率为3.3％，仅1 例非Q 波心肌梗死。在6 个月的随访中，血管造影支架内晚期损失为（0.44±0.35）mm，由于支架面积轻度减小（-11.8％）所致。新生内膜面积很小（0.30±0.44）mm2，最小面积阻塞率为5.5％。研究证实了生物可吸收依维莫司洗脱支架的可行性。此研究也侧面印证了聚乳酸支架机械性能还有待提高。

Ormiston JA 等对45 例需做冠状动脉介入手术（PCI）的患者植入AbsorbBVS 1.1 支架，评估了依维莫司洗脱生物可吸收血管支架的安全性和性能。在前6 个月支架面积没有减少的迹象，在植入支架后1 年测定血管舒缩功能有所改善。在6 个月和2 年时进行检查，证实没有晚期再狭窄或不良影像结果。在随访第6 个月时，45 名患者接受了介入检查，冠状动脉造影显示晚期腔内丢失面积从（0.16±0.18）mm2 增加到（0.27±0.20）mm2，断层扫描显示新内膜增加（0.68±0.43）mm2，血管内超声显示增加（0.17±0.26）mm2。两年主要不良心脏事件发生率为6.8％，无任何支架血栓形成。

Gori T 等比较了150 位患者（194 处病变）使用依维莫司药物涂层生物可降解支架和同期103 位患者（129处病变）依维莫司药物涂层非可降解支架的临床结果。主要评估在出院前一个月和出院后6 个月的主要不良心脏事件的发生率。结果显示：2 组的临床结果相似（P ＞0.05）。在可降解支架/ 不可降解支架植入后的第一个月，2 名可降解支架患者和一名非可降解支架患者出现明确或可能的支架内血栓形成。由此可见，对急性冠状动脉综合征的患者植入药物涂层生物可降解支架是安全的，其结果与药物洗脱金属支架相当。

Wiebe J 等报道，从2012 年10 月至2013 年5 月，使用生物可降解支架治疗25 例急性ST 段抬高型心肌梗死且符合生物可降解支架植入条件的患者（31 个病灶）。该研究没有观察到与可降解支架有关的早期支架血栓形成。在随访期间，也没有观察到支架内再狭窄和血栓形成。在（132.7±68.7）d 的随访期间，没有一例患者死亡。结果表明，在这一小部分符合可降解支架植入条件的患者中，依维莫司生物可降解支架是安全和有效的，具有可行性。但是，还需随机对照试验进一步评估。聚乳酸不仅在血管支架中有广泛的应用前景，在组织工程学中，聚乳酸也作为一种优秀的细胞组织载体而存在。携带组织细胞的聚乳酸植入体内后，聚乳酸随着时间的推移而降解，留下细胞和组织继续生长。在一定条件下，有希望长成一个功能完整的器官。

5  展望

聚乳酸聚合物材料本身有一定的限制性。针对聚乳酸在血管支架中的应用，聚乳酸不足之处主要有三个方面：机械性能限制，降解速度及其降解副产物和狭窄的适应症范围。

支架释放后球囊扩张时，要求支架有较高的塑性变形能力。聚乳酸韧性较差，支架在球囊扩张过程中，易发生支架结构力学连接处的断裂。并且在撤去球囊后，支架发生弹性回缩。聚乳酸的韧性不仅限制了其在血管支架的应用，而且影响了其在其他生物工程中的应用。在前交叉韧带（ACL）重建手术中用到聚-L- 乳酸螺的移植物固定时，据报道聚乳酸的机械性能比其金属材料弱，并且在植入过程中经常破裂。

聚乳酸的生物降解速度相当缓慢。虽然聚乳酸的降解时间一定程度上取决于其结晶度和分子量，但其降解时间依旧需要3 年或者更长。并且，聚乳酸降解过程中会产生的酸性副产物。最近的研究表明，对聚乳酸聚合物进行激光处理，可以加速其生物降解速率。聚乳酸生物可降解支架一个重要的限制是其适应症范围。目前聚乳酸生物可降解支架只适用于直径较大的血管，稳定型心绞痛或已稳定的中低危急性冠状动脉综合症（ACS）的年轻患者。不适用于重度钙化和严重扭曲病变等复杂血管病情的患者。

综上所述，笔者认为聚乳酸，尤其是PLLA，在血管支架中前景广阔，但需要进一步改进以应付临床上复杂多变的血管病变。

来源：朱月琳， 汤文浩， 胡双龙，等. 血管与腔内血管外科杂志，2017，3（5 ）：968-970.