1. 引言

生物医用金属材料是一类生物惰性材料，广泛应用在骨科领域外科植入物和矫形器械上。而目前常用的医用金属材料主要包括钴基合金、不锈钢和钛基合金三大类，另外还有记忆合金、贵金属及纯金属钽、铌和锆等[1]。其中，钛基合金因其质量轻、强度高、在生理环境中耐腐蚀性好、抗疲劳强度优良与低弹性模量等优点，在生物医学上被广泛用于承重植入物[2]。

由于临床上常遇到植入物与患区匹配不佳的情况，影响了手术效果及植入物寿命。而根据患者的病情来定制具备特定结构并满足生物安全性要求的个体化外科植入物已成为医用材料的一个研究热点。现有的金属植入物大多采用模具、车铣等传统机械加工方式进行定型、切削原材料，成本消耗大、冶炼加工流程长且难度高、工艺复杂，满足不了个体化治疗的目的。随着材料学和计算机辅助工程学的高速发展，3D 打印技术为个性化治疗手段的实现提供了新的思路。

2. 3D 打印技术概况

3D 打印技术，即快速成型技术的一种，是以数字模型文件为基础，通过软件分层离散和数控成型系统，利用热熔喷嘴、激光束等方式将粉末状金属或塑料等可粘合的材料进行逐层堆积，最终叠加成型来构造物体[3]。“分层制造、逐层叠加”是其核心原理[4]。目前现有的3D 打印技术主要有：电子束熔化成型（EBM）、选择性激光烧结（SLS）、直接金属激光烧结（DMLS）、熔融层积成型（FDM）、激光熔敷技术（LENS）、立体平板印刷技术（SLA）、三维喷印（3DP）、DLP 激光成型技术、UV 紫外线成型技术、LOM 分层实体制造技术等[5]。常用于3D 打印的材料主要有：金属、陶瓷、高分子材料等。经过几十年的发展，3D 打印技术逐渐在工业设计、汽车、航天、建筑、医疗、教育等领域中得到了广泛应用。这种数字化制造模式突破了传统工艺的局限性，缩短了产品设计与制作的时程，简化了制造的复杂度，能够完全满足个性化定制服务的要求与目的。

3. 3D 打印钛合金的工艺

与传统工艺相比，采用3D 打印技术制造个性化外科植入物的优势主要体现在：3D 打印自由成型的特点可以快速、精确地定制内植入物，可以克服传统通用内植入物的形状与人体不相容以及其力学性能不达标的难题[6] ；在有复杂结构及难加工的产品制造时，个性化定制微观结构尤其是多孔贯通结构，不仅可以满足特定的理化性能，还可增强生物组织相容性。这一系列的优势可以有效克服植入物普遍存在的应力屏蔽和生物活性低的难题。目前3D 打印钛合金常用并应用最广的是SLM 技术和EBM 技术。

选择性激光熔化成型（Selective LaserMelting，SLM）[7] 是采用激光作为热源选择性地照射预先铺好的粉末材料来实现快速熔化成型。其工作原理主要是在惰性气体保护的环境下，仪器设备按照系统设计模式所生成的填充扫描路径来控制激光束进行选区熔融各层粉末。接着平台下移，再次铺粉烧结，循环往复，至整体成型。惰性气体的保护避免了金属在高温下与其他气体发生反应。

SLM 技术成型材料十分广泛、用料节省并可回收、不需设计制备复杂的支撑系统，这一系列优点使得SLM 技术的应用也越来越广泛。但SLM 也存在有一些缺陷：因为激光器功率和扫描振镜偏转角度有限，由SLM 制备的零件尺寸范围会存在限制；高功率的激光器与高质量的光学设备机器制造成本高，这在一定程度上增加了经济负担；由于SLM 技术中使用了粉末材料，成型件表面质量可能会存在问题，这就需要产品进行二次加工才能用于后续工作；在加工过程中还可能会出现球化和翘曲的缺陷，这就需要进一步严格优化加工程序[8]。

电子束熔融成型（Electron beam melting，EBM）是在真空环境中采用电子束作为热源来逐层融化金属粉末以增材制造的工艺方法。其工作原理是：预先铺粉，高能电子束偏转后聚焦产生高能量在局部微小区域内使扫描到的粉末层产生高温乃至熔融，经过电子束连续扫描产生能量使得熔池之间相互融合并凝固，连接成线状和面状金属层。当前层加工结束后，重复铺粉操作至成型。

在生产过程中，EBM 采用真空熔炼环境既保证了材料的高强度，又可避免合金的氧化。与SLM 相比，EBM 主要的优势在于[9~10] ：高效产生的电子束功率消耗电力少、产出速度高，使整机实际总功率高；电子束的偏转不用移动设备部件，进一步提高了扫描速度；良好的热环境下使得3D 打印制件的形状稳定性得以保证，并保证其静态力学性能，满足生物学要求，且金属粉末还可以循环利用。

4. 3D 打印外科植入物的现状与进展

采用3D 打印的外科植入物与矫形器械在骨科领域中有很好的应用前景。现在也有越来越多的3D 打印植入材料如助听器、假肢、骨科手术个性化导板、人工关节、人工外耳、个性化种植牙等应用于临床个体化治疗。

据报道，2014 年北京大学的研究人员成功为一名12 岁男孩植入了个性化设计有微孔洞的3D打印人工脊椎，这在世界是第一例。同年医生和科学家为英国苏格兰一名5 岁女童装上3D 打印的专用手掌假肢。解放军第四一一医院口腔专科中心[11] 采用EBM 技术成功地为一名下颌骨半侧切除患者定制并植入了解剖形态高度个体化仿真的下颌骨钛合金植入物，手术中患者病变下颌骨的切除与个体化功能修复一次完成，缺损下颌骨得到个体化修复重建，术后效果满意。Lethaus B等研究人员[12] 给下颌骨切除的20 位患者采用3D打印技术重新构建骨与微血管皮瓣，缩短了手术时间并提高手术质量，术后效果良好。近几年来类似这样的新闻与研究层出不穷，这充分体现了3D 打印在医学领域中良好的应用前景。

在骨科产品方面，3D 打印的外科植入材料也逐步迈向了商品化和市场化。2007 年由意大利Adler Ortho 和Lima-Lto 公司开发出的硬组织支架的生物3D 打印髋臼杯通过了CE 认证。2010 年美国FDA 认证通过了Exactech 公司的同类产品。2009 年美国AMT 公司采用3D 打印生产的全钛椎体融合器也通过了欧盟CE 认证。

2013 年，美国首个生物打印的颅骨植入物产品获得FDA 批准，这也是全球首个个性化的3D 打印PEEK 头骨植入物。在此基础上，2014 年美国Oxford 公司获得FDA 批准3D 打印颌面骨产品（510K 模式）[13]。另外据报道，2015 年9 月由北医三院和北京爱康宜城医疗器材股份有限公司共同合作研制的3D 打印人体植入物——人工髋关节已经获得了国家食品药品监督管理总局的注册批准，3D打印髋关节进入“量产阶段”意味着我国3D 打印植入物也迈入产品化的阶段。

3D 打印技术在医疗科技创新中显示了越来越重要的作用，在各种个性化定制植入性假体、假肢、种植牙等方面的研究与应用也越来越广。那么，这种新型工艺制备的植入物的生物安全性评价研究也就越来越需要得到重视。

5. 3D 打印钛合金生物安全性研究

生物医用材料的安全性主要体现在组织与材料之间的相互作用。生物医用金属材料要想达到植入器械的标准，必须要求植入人体以后所引起的反应处于一个可被接受的水平，，同时还不能引发材料的结构和性能发生质变。而人体和植入物之间的相互作用又主要体现在其生物相容性和生物功能性。所以在植入人体后植入物不应引起人体细胞、血液和器官发生过敏、炎症及化学等不利反应，或是出现人体异物排斥反应。同时，还要求需要长期植入的植入物须具有良好的静态力学性能，即足够的强度、适宜的弹性模量、高度稳定性、良好的耐腐蚀性与持久耐用性等[14]。现在钛合金外科植入物在临床上应用非常广泛，生物相容性研究也相当成熟。所以关于3D 打印的钛合金制件的安全性主要集中在其生物力学功能上的安全性。

关于3D 打印的金属植入物在力学性能、耐腐蚀性及生物相容性等方面是否和传统工艺的通用植入产品相当，合金植入物的部分静态力学性能是否可以满足临床应用和国家标准，这些研究还在进行当中[15]。现在已有研究发现，3D 打印的钛合金植入物的部分静态力学性能是可以满足临床需求的。锁红波[16] 采用EBM 技术制备Ti6Al4V 试样进行直接拉伸和热等静压后拉伸与硬度实验，发现其强度均超过锻件标准。研究人员用SLM 技术制备的Co-Cr-Mo 合金的耐腐蚀性和传统工艺制备的合金相近[17]，在模拟唾液环境中的离子溶出量3D 打印的比传统工艺合金要少[18]。

EOS 公司将DMLS 技术制备的Ti6Al4V产品通过合理后处理，发现其具有丝毫不弱于传统锻材的静态力学性能和抗疲劳性能。研究人员[19,20] 将EBM 制备的多孔钛合金椎间融合器植入山羊体内，在 羊颈椎融合模型中取得了很好地效果，骨- 材料结合界面比PEEK 融合器更佳。

临床上，钛合金的弹性模量以及其他力学性能与人体骨的性质不相匹配，这会导致植入体周围骨组织出现“应力屏蔽”现象而引起骨质疏松，从而会出现骨吸收、植入体松动与脱落而失效的问题。为了降低钛合金植入物的这一问题，多孔结构植入物进入研究者视线。现在已有研究表明，3D 打印可以通过高精度调整植入物微观结构来相应改变其弹性模量、力学性能，来实现与人体骨组织相匹配，在保证生理负荷适宜的基础上进一步地提高生物力学功能[21]。Li X[22] 人采用EBM成型技术制造可控结构的Ti6Al4V 植入体，扫描电镜下发现内部空隙结构与理论设计一致，达到了EBM 对3D 打印制品结构的精准控制。通过力学性能测试显示，在60.1% 孔隙率下，相应抗压强度是163MPa，弹性模量是14MPa，和人骨相近。

进行体外细胞培养也发现有良好的细胞相容性。Parthasarathy J[23,24] 采用EBM 技术通过设计参数优化制备多孔支架，并评定其力学性能，发现所设计的多孔材料的生物力学在模拟植入的相容性和植入匹配上具备高度的优越性。TaniguchiN[25] 将采用SLM 制备的300μm、600μm、900μm3 种孔隙率的多孔钛植入兔子胫骨，研究孔隙率对骨长入的影响，结果发现600μm 多孔结构下骨组织长入更好，生物相容性更佳。

从骨的生长角度来讲，一种具有可调节孔隙率和孔径的支架会更有利于人体内营养成分的传递和传输，还可以促进骨长入能力，增加植入物与骨床的结合，并延长假体的使用寿命，从而得到比实体结构钛合金更好的医疗效果[26]。近年来，多孔钛合金逐步被认为是最理想的临床新型硬组织修复与替换材料，3D 打印的具有各种微观结构或贯通结构的钛合金植入物的应用也开辟了新局面。

6. 当前存在的问题与展望

目前，3D 打印在外科植入和矫形器械产品的制备方面获得了很大的研究进展与成就。然而，这项技术在生物医药领域还处于刚起步开发阶段，要实现这项技术在临床上的大规模广泛应用还存在有许多挑战。首先，材料、信息和控制技术的条件限制是3D 打印发展的一大难点。3D 打印要求金属粉末原料纯度高、球形度好、粒径小且分布窄、氧含量低、有良好的可塑性和流动性等优点[3]，而现在适合制作骨组织支架的一些金属和陶瓷材料不能处理成适合3D 打印的理想颗粒大小，并且其温度控制、颗粒的熔合及黏结途径等均有待突破[27]。

目前最常用的是钛合金粉末，其他材料还有很大局限性。3D 打印所需要的CAD/CAPP/RP 配套软件的一体化还需要进一步的改进和优化。其次，3D 打印的精度、速度和效率还有待提高。打印效率远不适应大规模生产，由于粉末原材料、制备工艺水平以及设备自身条件等因素的局限，使得目前3D 打印还很难实现高精度一次成型，还需要后期处理进行优化。所以，如何在保证3D 打印制品高精度质量的基础上实现快速制造也很重要。再者，研究的成本高、耗费大。3D 打印的设备贵重，现阶段打印材料来源单一且昂贵、引进先进工艺困难、日常维护费用高，以及现有知识产权保护机制难以适应产业未来发展，这都限制了3D 打印产业链的发展与推广。

面对大势，可顺不可逆；面对机遇，可用不可废。虽然现在3D 打印的工艺技术还处于发展阶段，但作为一项具有开创性意义的新兴技术，3D 打印已渗入到临床医学应用的各个领域，其发展前景是毋庸置疑的。在我国3D 打印的“髋关节”的首例注册批准更是体现了国家对该技术的强烈重视。我国“十三五”期间，在生物医用材料与组织修复替代、增材制造与激光制造等重要专项中都包含了3D 打印医用产品研发的课题，这也意味着未来中国的3D 打印医用产品将会有更多的发展和应用。现阶段对3D 打印领域的投入应该将着重点放在加强创新研发、技术引进和储备上[28]。相信在不久的将来，随着材料技术、信息技术、控制技术的不断优化与提升，3D 打印技术会日益完善与成熟，在医学领域给更多的患者带来福音。

来源：《中国医疗器械信息》杂志