2024医疗器械展览会交流分享｜自动注射笔发展历史
2024-03-04
随着生物制药市场的强劲增长，自我给药需求的不断增加和竞争的加剧吸引了人们对生物药械组合产品的浓厚兴趣。2024医疗器械展览会Medtec China 了解到药械组合产品是当前医药行业创新的热点，其由药品与医疗器械共同组成，具有功能复杂、技术难度大和风险高的特点。注射类组合产品中自动注射笔从产品设计、开发、专利、法规、工程等方面在我国均处于起步阶段，鲜有成功商业化案例。
为了促进行业交流和进步，小包服特邀行业专家从不同角度分享宝贵经验，本篇以自动注射笔的历史作为开篇，以飨读者，后续将持续推出新作，欢迎行业人士交流探讨。
新技术应用，往往先从军事开始
自动注射笔起源于军事，服务于战场，发展于民用，从最初战地军医的药箱到现在慢病患者家中的冰箱。经历了挤压式的手动注射针（上世纪五十年代）到现在弹簧等外部动力驱动式的自动注射笔的应用发展过程，所装载的药品也从早期的急救药品逐步延申至了生物制剂。
产品的发展离不开现实生活中客观需求及相关工程技术、原材料的发展，早在第二次世界大战以前，战争中已经出现了化学毒剂，其中神经性毒剂作用最快、毒性最强，战场上受到该毒剂攻击后有很大一部分士兵在最短时间内死亡。因此如何减少士兵因为化学毒剂而造成的伤亡，也成了各个国家战后主要研究的防化课题之一。
由于二战后的历史原因，美国成了该领域的发明者和领跑者。在二战后率先出现了挤压式的急救注射针（如图1所示），装载吗啡和阿托品等战场急救药物，操作时用注射针的针头刺破药囊，再将针头刺入肌肉组织中，并用手将药液挤入肌肉组织。
图1
该类产品虽然有结构简单、造价低廉、便携等优点满足了应急需求，但是由于针头外露，注射时靠人力，战士精神恐惧、紧张，注射成功率低等缺点注定其无法成为安全可靠的选择。
以弹簧驱动力，关键技术得以突破
到了上世纪五十年代中期美国、瑞典等国先后研制出以气体作为动力的半自动注射针，尽管注射成功率有所提高，但针头外露、气体易受外界温度影响等问题难以解决，造成以气体为动力的此类产品也没未大规模推广应用。
直至上世纪六十年代前后，美国率先诞生了世界上首个以弹簧为动力的全自动注射针，取名为 ACE 自动针（ACE auto-injector），内装0.7 ml药液（如图2）。
图2
这种全新的自动注射器针头不外露，以弹簧作为驱动力，注射时只要摘掉安全帽将注射针在大腿外侧一压，便可冲击针体进入肌肉组织中， 同时将药液注入体内，注射成功率高。这种全新的以弹簧为动力的自动注射器从根本上解决了注药成功率问题和剂量准确性问题，还可实施隔衣注射，对于自动注射针技术领域具有划时代的意义。
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起源于军事，发展于民用
早期自动注射笔装载的药物主要为阿托品、塞克利嗪、哌替啶、利多卡因等生命体征急救药物，应用场景主要为战场、航天等特殊场景。随着技术发展日趋稳定，该项技术因其便易性、安全性、剂量递送准确性也逐步延伸至民用急救领域。
该类急救笔的主要生产商是Meridian，从1973年至2006年的30多年间，相继将阿托品、解磷啶、安定、吗啡、及复方阿托品/解磷啶等急救药物与相应的自动注射笔载体装置相组合，开发出多种供非医护人员（士兵、平民和儿童等）“自救互救”用的自动注射针药物品种，以满足不断出现的急救医学（抗神经性毒剂中毒、过敏、抗惊厥和战伤镇痛等）现场救治需求。
其他民用领域，尤其是随着预灌封注射器和生物制剂不断发展，代谢、自免、肿瘤类疾病患者的日益增多，该类疾病患者用药频率具有周期性特点，为了减少医疗资源的占用、提高患者依从性，自动注射笔在2000 年以后在家用等舒适环境领域应用呈爆发性的发展态势。
家庭自我注射应用高歌猛进
BD、SHL、Ypsomed等给药装置头部企业和诺和诺德、赛诺菲、礼来等大型药企纷纷在该领域投入大量资源进行自动注射笔开发。
相较于特殊环境下使用的急救笔，家用环境下使用的自动注射笔不需要进行隔衣注射，但是在易用性、减弱患者恐针心理、增强使用信心等方面进行了大量研究和创新。
家用自动注射笔与急救自动注射笔虽然具备很多相似性，但是其本质上在笔者看来存在较大的区别，首先在外观上急救笔通常采用简单的外形设计，不具备视觉观察窗，且不配备笔帽（尾端配有安全销），内包材通常选用卡式瓶，注射针两头具有刃口，在启动注射时要同时穿破卡式瓶胶塞、衣物和皮肤。
而家用自动注射笔按照关键使用步骤可以分为四步式、三步式和两步式，全部配有笔帽，内包材为预灌封注射器，外观设计会考虑所搭载药品的适应人群的用药体验，设有视觉观察窗口，注射时皮肤需要裸漏。
2024医疗器械展览会Medtec China 了解到由于生物制剂通常需要低温保存，从药品取出到完成注射，通常要间隔30分钟，使用者往往会受到诸多因素影响，无法专心完成整套流程，因此家用注射笔在设计时会将人因工程放在主要方面；而急救笔在设计时更多考虑的是在苛刻环境下产品的防护效果和注射成功率。因此在结构外观设计、零部件材质、性能要求上都有较大的设计区别。
图 3 为典型的急救笔和两步式家用自动注射笔的外观对比。
图3
监管法规与政策环境并行推进
FDA在2004年明确将其定义为“药械组合产品”，并对该类产品的生产实施cGMP 管理。特别指出的是：
①与药液直接接触的包装系统（药囊和密封胶塞）须有药包材文号；
②弹簧动力系统按照医疗器械来管理，注册分类为注射针导引器（syringe needle introducer）。
图 4 为 SHL 所生产的 DAI® 的 FDA 注册信息。
图4
FDA同时不断推出关于药械组合产品的相关指南、指导性文件，进一步规范此类产品的设计开发。
1998年世界卫生组织（WHO）统计：全球每年因刺伤感染的人数为1000万人，因此而丧命的180万人。2000年11月6日，美国时任总统克林顿签署世界上首部关于医务人员针刺伤职业暴露防护的国家级法案——《针刺安全与预防法案》，其中注射操作失误是引起针刺伤的最主要原因。自动注射笔由于其优秀针尖遮蔽功能，也大大加速了该类装置的发展。
德克萨斯大学西南医学中心和辉瑞调研分析，相比较裸针PFS，超90%病人更愿意使用带有自动注射笔的生物类似药进行给药。
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